• Sunday June 16,2019

I geni che saltano si mobilitano nel cervello delle persone con la sindrome di Rett

Anonim

Nel cervello di un bambino, che si sviluppa nel grembo di sua madre, un'orda di DNA è in movimento. Si copiano e incollano i duplicati in diverse parti del genoma. Sono legioni. Sono stati rilasciati dalle catene che normalmente li legano. E tra un anno, il bambino su cui stanno andando incontro svilupperà i classici sintomi del disturbo cerebrale debilitante noto come sindrome di Rett.

I bambini con la sindrome di Rett - sono quasi tutte ragazze - appaiono normali per circa un anno prima che il loro sviluppo sia deragliato in modo spettacolare. I neuroni nel loro cervello non riescono a svilupparsi correttamente. Perdono il controllo delle loro mani. La maggior parte non parlerà mai e almeno la metà non può camminare da sola. Problemi digestivi, difficoltà respiratorie e convulsioni sono comuni. Dipenderanno dai loro cari per il resto della loro vita.

Nella maggior parte dei casi, questa panoplia di problemi sono tutti causati da difetti in un singolo gene chiamato MECP2, annidato nel cromosoma X. MECP2 è un gag genetico - silenzia altri geni in un modo che è essenziale per produrre neuroni sani e maturi. Ma Alysson Muotri e Maria Carol Marchetto - un team di marito e moglie - hanno scoperto che anche il MECP2 ha un altro ruolo. Agisce come un guardiano, trattenendo una mafia di geni mobili chiamati sequenze LINE-1 o L1.

Le sequenze L1 sono tratti di DNA senza una funzione ovvia, oltre a fare più copie di se stessi. Usando le proteine ​​che codificano, possono copiare e incollarsi in nuove posizioni nel genoma e potenzialmente interferire con i geni in cui entrano. E loro sono molto, molto bravi. Il genoma umano contiene un'incredibile sequenza di 500.000 L1, il che significa che rappresentano un quinto del nostro DNA. Per ragioni comprensibili, a volte sono stati descritti come parassiti genetici.

La maggior parte delle copie L1 sono state castrate in qualche modo, ma alcune possono ancora mobilitarsi. Questi filamenti di DNA inquieti sono tenuti sotto controllo da geni come MECP2 e se MECP2 se difettoso, L1 si scatena sul resto del genoma. È molto improbabile che queste sequenze causino effettivamente i sintomi della malattia (ne parleremo più avanti), ma in qualche modo sono sicuramente coinvolte.

Ogni copia potenzialmente attiva di LINE-1 ha un promotore - una porzione di DNA che lo accende ". Muotri e Marchetto hanno scoperto che MECP2 si attacca al promotore, in particolare nelle cellule staminali che producono neuroni e altre cellule del cervello. La presenza di MECP2 interferisce con il promotore, che disabilita l'interruttore che attiva L1. La legione mobile è tenuta sotto controllo.

Muotri e Marchetto lo dimostrarono creando cellule in cui il promotore L1 era stato associato a un gene glow-in-the-dark. Senza MECP2, le celle si accendevano come un faro, pulsando con piccoli punti che davano la possibilità di vedere la presenza di copie vaganti di L1. Con MECP2 in giro, sono rimasti al buio. La stessa cosa è successa nel cervello dei topi che erano stati progettati allo stesso modo. Se i topi non hanno alcuna copia di MECP2, la quantità di L1 attivo incandescente aumenta di due o sei volte, a seconda della parte del cervello ( nelle due immagini in alto, confronta il numero di verde punti in quello a destra con quello a sinistra ). Con l'allontanamento del direttore, i geni mobili sono fuggiti e si sono diffusi.

I risultati erano affascinanti, ma Muotri e Marchetto volevano più prove dirette che queste differenze nell'attività L1 fossero effettivamente rilevanti per la sindrome di Rett. Per fare ciò, hanno prelevato cellule da ragazze con la condizione (che avevano avuto versioni di MECP2 sballate) e quelle senza. Li hanno trasformati in uno stato simile a cellule staminali (usando una tecnica descritta la scorsa settimana), hanno aggiunto la loro versione luminosa del promotore L1 e hanno permesso alle cellule di produrre nuovi neuroni. Le lucciole rivelatrici rivelarono che i neuroni delle ragazze con sindrome di Rett avevano il doppio di L1 attivo rispetto a quelli degli altri bambini.

I risultati sono affascinanti - ecco una sequenza di eventi microscopici che collega il gene difettoso dietro la sindrome di Rett alla diffusione sfrenata di un gene mobile nel cervello. Ma questo non significa che le sequenze L1 stiano effettivamente causando i sintomi della sindrome di Rett. In realtà, questo è molto improbabile per tre ragioni.

Innanzitutto, L1 sta saltellando sul luogo in cui i bambini di Rett si stanno ancora sviluppando nel grembo materno, e se questo è il caso, non è chiaro perché i sintomi della condizione dovrebbero comparire solo dopo circa un anno. In secondo luogo, le sequenze parassitarie saltano anche in luoghi casuali, quindi è molto improbabile che possano produrre i numerosi sintomi coerenti che mostrano i bambini di Rett. E infine, i topi con copie rotte di MECP2 mostrano anche i sintomi di Rett, ma ottengono un recupero parziale se ricevono copie funzionanti del gene, cosa che accade molto tempo dopo che L1 si è moltiplicato per tutto il genoma.

Tutto sommato, la diffusione di L1 potrebbe facilmente essere una conseguenza degli eventi che producono i sintomi di Rett, piuttosto che la loro causa. Tuttavia, il suo salto caotico senza dubbio influenza lo sviluppo dei neuroni più tardi nella vita. Potrebbe benissimo contribuire alle differenze tra i bambini Rett, che condividono molti sintomi coerenti e una grande variazione.

In effetti, L1 e altri geni simili possono essere rimasti bloccati nel genoma umano proprio perché creano variazioni genetiche quando si infiltrano in nuovi posti. Sta dicendo che L1 è mobilizzato anche in celle normali che non sono influenzate dai difetti di MECP2, sebbene presumibilmente in un modo più ristretto. Nel 2005, Muotri e Marchetto hanno dimostrato che L1 è attivo nelle normali cellule staminali neurali, rilasciato come parte del normale corso di sviluppo.

Il risultato è varietà. In migliaia di limiti, questi geni che saltano producono neuroni i cui geni sono tutti leggermente diversi, modellando un'enorme varietà da un unico genoma di partenza. Muotri e Marchetto hanno suggerito che questo processo potrebbe aiutare a creare l'infinita diversità che separa i miliardi di neuroni all'interno di un cervello e i miliardi di cervelli nel mondo. Se questo è vero (ed è ancora aperto al dibattito), allora le sequenze L1 non sono proprio l'inutile, parassita "junk " di cui sono spesso fatturati. Potrebbero persino essere necessari.

Riferimento: Nature //dx.doi.org/10.1038/nature09544

Maggiori informazioni sui geni di salto:

  • Attacco del micidiale fungo di pomodoro guidato dal pacchetto di armi mobili
  • I geni del parassita di Chagas possono essere trasferiti agli umani e trasmessi ai bambini
  • Incontra i tuoi antenati virali - come i bornavirus si sono infiltrati nei nostri genomi per 40 milioni di anni
  • I virus dormienti possono nascondersi nel nostro DNA ed essere trasmessi da genitore a figlio
  • La morte e la resurrezione dell'IRGM - il "gene di Gesù"

Se il link della citazione non funziona, leggi il motivo per cui qui
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