• Friday July 19,2019

Dal gene del cancro sconosciuto al potenziale farmaco antitumorale

Anonim

È un'idea apparentemente semplice: se riesci a trovare i cambiamenti genetici che trasformano le normali cellule in cancerose, potresti trovare nuovi modi di trattare il cancro. Ma questo è più facile a dirsi che a farsi. Il genoma di una cellula cancerosa è un caos disordinato. Gli errori di battitura si accumulano nel suo DNA, corrompendo le informazioni codificate. Intere sezioni possono essere capovolte, riposizionate, raddoppiate e cancellate. Alcuni di questi cambiamenti spingono le cellule a crescere e moltiplicarsi in modo incontrollabile; altri sono passeggeri irrilevanti che sono solo per la corsa. Separare il primo modulo è come trovare un ago in un pagliaio fatto di aghi.

E questo è esattamente quello che ha fatto Elisa Oricchio del Sloan-Kettering Memorial Cancer Center. Usando potenti tecniche genetiche, ha identificato un gene - EPHA7 - la cui perdita può portare a un tipo di linfoma pigro ma difficile da trattare chiamato linfoma follicolare. Il gene codifica per una proteina con lo stesso nome e Oricchio ha anche usato la proteina EPHA7 per ridurre le dimensioni dei tumori nei topi con linfoma.

Oricchio è ancora lontano da un farmaco che potrebbe trattare i pazienti umani, ma ha già fatto molti passi importanti. Solo pochi mesi fa, nessuno sapeva del ruolo di EPHA7 nel linfoma. Ora il team sta già lavorando per svilupparlo in un potenziale trattamento. È un duro promemoria del potere della genetica moderna e la promessa che preannuncia la ricerca sul cancro.

I linfomi follicolari tendono a crescere lentamente, e mentre sono incurabili, possono anche essere tenuti sotto controllo per anni o decenni. Con l'uso di nuovi anticorpi come il rituximab, le persone potrebbero presto aspettarsi di sopravvivere fino a 20 anni dopo una diagnosi. Tutto sembra roseo, ma questi tumori sono molto comuni e molte persone soffrono di ricadute multiple. I tumori rilassati hanno anche l'abitudine di trasformarsi in un tipo molto più aggressivo che è difficile da trattare e si diffonde rapidamente.

Oricchio analizzò i genomi di 64 linfomi follicolari e trovò 92 cambiamenti genetici che si verificarono in almeno il dieci per cento di essi. Uno di questi cambiamenti è emerso - a un quarto dei tumori mancava una grossa porzione del loro sesto cromosoma chiamato 6q. Altri studi hanno trovato qualcosa di simile, e alcuni scienziati hanno dimostrato che le persone che mancano a questo segmento hanno probabilità di sopravvivenza peggiori. Ci deve essere qualcosa nel segmento mancante che normalmente tiene a bada il cancro, ma è così vasto e variegato che l'identità del gene chiave (o dei geni) non è ovvia.

Per restringere le cose, Oricchio ha messo a tacere sistematicamente ogni singolo gene all'interno del pezzo mancante di cromosoma. Ha usato piccole molecole di RNA progettate per portarle fuori dal gioco individualmente. Ancora una volta, un candidato si è distinto - EPHA7. Senza di esso, i topi avevano maggiori probabilità di sviluppare linfomi follicolari, e lo hanno fatto più rapidamente. "Abbiamo saputo per molto tempo che 6q è stato eliminato in molti casi di linfoma, ma fino a questo studio, avevamo poche informazioni su quali geni potrebbero essere implicati", dice Peter Johnson dell'Università di Southampton, che non era coinvolto nello studio.

Quando Oricchio ha esaminato una più ampia collezione di linfomi follicolari, ha scoperto che EPHA7 è completamente inattivato in circa tre quarti di loro. Se cancellato a titolo definitivo o taggato in modo da renderlo illeggibile, non fa più il suo lavoro.

EPHA7 è uno strumento di molti mestieri: aiuta a trasportare segnali chimici tra le cellule, è attivo quando gli embrioni si stanno sviluppando ed è importante per lo sviluppo del sistema nervoso. Il gene produce due diverse proteine: una versione integrale che rimane sulla superficie delle cellule e una versione abbreviata che può essere eliminata. Oricchio ha scoperto che i globuli bianchi (quelli che danno origine ai linfomi) producono solo la versione abbreviata. Questa proteina abbreviata blocca una rete di geni che può alimentare lo sviluppo del linfoma. EPHA7, si scopre, è un "soppressore del tumore", uno dei tanti geni che tengono sotto controllo i tumori.

Quindi, perdere il gene EPHA7 e la proteina corta che produce aumenta il rischio di linfoma. Ma come risolvi il problema? Un'opzione sarebbe quella di andare nelle cellule e aggiungere il gene mancante. Ma c'era un'alternativa. La proteina EPHA7 viene liberata dalle cellule e si dissolve in liquido, quindi dovrebbe essere possibile compensare la sua perdita semplicemente purificandola e iniettandola nuovamente nei tumori.

Oricchio fece proprio questo e scoprì che la proteina restaurata può proteggere dai tumori. Nei topi con linfoma umano, la dose extra di EPHA7 ha impedito alle cellule tumorali di crescere, inducendole a uccidersi e costringendo i tumori a ridursi. Oricchio è persino riuscito a indirizzare la proteina direttamente sui tumori, fondendola con un anticorpo chiamato rituximab, che ospita le cellule del linfoma. L'anticorpo agisce come un sistema di guida che invia un missile EPHA7 all'obiettivo giusto.

EPHA7 si perde anche in altri tipi di linfoma e possibilmente in altri tipi di cancro, inclusi prostata, polmone, stomaco e intestino. Forse il ripristino della proteina mancante potrebbe anche aiutare a trattare questi tumori. Ci sono ancora molte ricerche da fare, però. Successivamente, Oricchio vuole capire quale parte della proteina EPHA7 tiene a bada il linfoma, perché un frammento più piccolo sarebbe più facile da produrre e da consegnare. Vuole anche confrontare la proteina con i trattamenti attuali, come il rituximab da solo.

Come sostiene brillantemente Erika Check Hayden, semplicemente il sequenziamento dei geni di un cancro non è sempre sufficiente per individuare gli indizi che porteranno alle terapie. Tuttavia, il sequenziamento potrebbe essere più promettente quando le persone lo combinano con altre potenti tecniche genetiche, come ha fatto Oricchio. "Questo è un grande esempio di come i nuovi studi genetici possano non solo analizzare i geni coinvolti nello sviluppo del linfoma, ma possono anche indicare linee di trattamento completamente nuove, usando i cambiamenti nelle cellule maligne come il loro tallone d'Achille", dice Johnson .

Riferimenti: Oricchio, Nanjangud, Wolfe, Schatz, Konstantinos, Mavrakis, Jiang, Liu, Bruno, Heguy, Olshen, Socci, Teruya-Feldstein, Weis-Garcia, Tam, Shaknovich, Melnick, Himanen, Chaganti e Wendel. 2011. L'Eph-Receptor A7 è un soppressore del tumore solubile per il linfoma follicolare. Cell //dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.09.035

Immagine di Euthman


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